所述,这表明PI3K信号在介导TKI抵抗中的作用独立于T790M状态。鉴于KEAP1和NFE2L2共突变在产生治疗抵抗中的潜在作用。然而,我们没有在队列中检测到任何NFE2L2突变,我们只在T790M+肿瘤(A449)中检测到一个KEAP1突变。
TP53改变是在大约一半的EGFR突变的肿瘤中发现的早期克隆事件。与T790M+患者相比,T790M?患者TP53基因突变显著丰富(86%%,P=),其中大部分(n=36/37,97%)为早期克隆事件(n=36/37,97%),与T790M+患者相比差异有显著性(P=)。此外,MDM2和YEATS4扩增在T790M+患者中更为常见,且与TP53突变互斥(P=)。这两个基因位于同一染色体位置,负调控TP53。正如我们和其他人以前报道的,已知的癌症驱动基因突变的数量越多,多变量分析的Ttp越短(HR,;95%CI,-;P=;补充图S8A)。特别是,并发的RB1/TP53改变(n=5)与T790M状态无关的TTP密切相关,与最近的一份报告一致。
拷贝数分析发现,WGD是常见的,与治疗初期EGFR突变肿瘤中观察到的比率(88%%)相当。然而,在7名(12%)没有WGD的患者中,所有人都是T790M+(嵌入图像测试,P=),并且有EGFR外显子19的缺失,这表明WGD的缺失预示着T790M+耐药疾病的出现。在T790M+和T790M?肿瘤之间,基因组不稳定指数(Gii;中位数分别为52%和55%)没有差异,也没
有发现TP53共突变与Gii增加相关。T790M?患者的肿瘤突变负荷高于T790M+患者(TMB中位数为个突变/Mb,P=,图1C;补充图1C、S9A),可能是由于T790M?队列中的吸烟者数量较多
接下来,我们检查了T790M?患者3q23(包含PIK3CB、MRAS和FOXL2等基因)和T790M+患者14q21(包含FOXA1和NKX2-1)与T790M状态揭示扩增相关的反复焦点扩增和缺失事件(补充图S10)。值得注意的是,3QARM扩增在T790M?组(57%)高于T790M+组(13%),并且是唯一有统计学意义的ARM水平事件(图1E,EmbeddedImage-TESTP≤)。我们证实了染色体3Q基因(包括SOX2)在3Q臂增加的患者中有较高的表达(补充图S11C)。为了了解TKI治疗后这些染色体水平改变可能获得
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